はじめに 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上下の運動ニューロンを選択的に損傷する、致命的、不均一な神経変性疾患です[38]。 典型的には、嚥下障害、構音障害、体幹や四肢の筋萎縮や筋力低下、さらには呼吸不全などの進行性の運動障害を特徴とします[25]。世界的に見て、ALSに罹患する人の数は2015年には222,801人に達し、今後も増加し続け、2040年には376,674人に達すると予想されています[1]。さらに、ALSに関連する一人当たりの費用は様々な神経疾患の中で最も高く、米国だけでもALSの標準的な総費用は2億7900万ドルから4億7200万ドルに及ぶと推定されています[13]。重篤な臨床症状と大きな社会経済的負担のため、ALSの素因因子を調査し、その可能性のある病因を探るための研究が増加しています。

近年、ビタミンやミネラルを含む微量栄養素が、ADやPDなど複数の神経変性疾患と関連していることが判明しました[20]。ALSに関しては、様々な微量栄養素とALSリスクとの関係はまだ明らかにされていません。例えば、ALS患者202人と健常対照者208人を含む施設ベースの調査では、ビタミンCの循環レベルの低下とレチノールの高値がALSのリスク上昇と有意に関連していることが示されました[40]。さらに、Petersらは、52万人のヨーロッパ人参加者を対象とした前向きコホート研究に基づき、循環亜鉛濃度とALS感受性との間に有意な関連があることを観察しました[33]。しかし、ビタミンCやレチノールの循環レベルとALSリスクとの間に統計学的に有意な関連は認められないというエビデンスもあります[21,32]。同様に、Forteらによる症例対照研究でも、ALS患者と健常対照者との間の亜鉛の循環レベルの差は観察されませんでした[12]。サンプルサイズが小さいこと、不可避な潜在的交絡因子や逆因果のため、上記の観察研究の結果は一貫していません。

従来の観察研究のバイアスを克服するために、メンデルランダム化（MR）解析は、ゲノムワイド関連研究（GWAS）の大規模データと同様に、一塩基多型（SNP）を操作変数（IV）として適用することで、素因とALS感受性の因果関係を明らかにすることができます。実際、過去に行われた3件のMR研究では、血清25-ヒドロキシビタミンD、鉄、セレンのALSリスクに対する因果関係は明らかにされていません[24,6,17]。しかしこれまで、これら3つの微量栄養素を除けば、他のビタミンやミネラルに関する系統的なMR解析は発表されていません。そこで著者らは、様々な微量栄養素の循環レベルとALSリスクとの因果関係をより正確に推測するために、この2標本のMR解析を行いました。